В начале 60-х годов прошлого века назрела необходимость в выводе на орбиту Земли космических аппаратов различной номенклатуры. Решить эту задачу было поручено ОКБ-23, входящего в ОКБ-52 конструктора В.Н. Челомея.
В соответствии с Постановлениями ЦК КПСС и СМ СССР 16 марта и 1 августа 1961 г., ОКБ-52 начало проектирование стратегической МБР УР-200 (8К81). Годом позже, по Постановлению ЦК КПСС и СМ СССР № 409—183 от 29 апреля 1962 г. в ОКБ-23 началось проектирование ракеты УР-500. Главным конструктором УР-500 был назначен Павел Ивенсен. В 1962 году эту должность занял Юрий Труфанов, а затем — Дмитрий Полухин. Ведущим конструктором (ответственным исполнителем) проекта всё это время оставался Виталий Выродов. На разработку ракеты конструкторскому бюро отводилось три года.
В мае 1962 года приняли окончательную конструктивно-компоновочную схему, которая предусматривала блочную компоновку первой ступени с параллельным расположением топливных баков. Такая схема обеспечивала поблочную транспортировку ракеты с завода-изготовителя на стартовый комплекс по железной дороге. А сама ракета предполагалась двухступенчатой, тандемной схемы.
Основные проектно-технологические задачи создания ракеты были решены к концу 1964 года. В начале осени, во время визита на космодром Байконур политического руководства страны, генеральный конструктор ОКБ-52 В.Н. Челомей продемонстрировал Генеральному секретарю ЦК КПСС, Председатель Совмина Н.С. Хрущеву полноразмерный макет УР-500, установленный на пусковом столе вновь созданного стартового комплекса. Руководитель партии и правительства остался доволен мощной ракетой. К исходу октября, после отставки Хрущева было принято решение о прекращении работ по ракете УР-200. Такая же участь ожидала УР-500. Только благодаря твердой и настойчивой позиции академика М.В. Келдыша эту ракету удалось отстоять, но уже не как боевую ракету, а как носитель для запуска космических аппаратов по программе пилотируемого облета Луны.
Под программу был разработан трехступенчатый вариант носителя, получивший название УР-500К. Первый пуск УР-500 был осуществлён после разработки в НИИАП новой программы полета, дающую возможность применить в качестве полезного груза тяжелый космический аппарат. Старт данного научно-исследовательского спутника, известного как "Протон-1", состоялся 16 июля 1965 года. Лётные испытания двухступенчатого варианта ракеты, названной "Протоном", закончились через год. В результате четырех пусков были выведены три тяжелых ИСЗ серии "Протон" (массой до 12,2 т).
Четвёртый "Протон" массой 17 т был запущен в 1968 году уже трехступенчатым вариантом носителя - "Протоном-К". В отличии от двухступенчатой ракеты "Протон" трехступенчатый вариант "Протон-К" отличался тем, что на второй ступени были увеличены объемы топливных баков и изменена конструкция ферменного переходного отсека, соединяющего ее с первой ступенью. Третья ступень была образована за счёт уменьшения длины второй ступени и замену четырёх маршевых ЖРД одним.
Проблемы у ОКБ-52 возникли лишь с разработкой лунного корабля, поэтому руководством отрасли предпочтение было отдано его альтернативному варианту, представленному ОКБ-1. Проект получил название УР-500К - Л1. В нем использовались уже дошедшие до стадии изготовления опытных образцов лунный орбитальный корабль и разгонный блок "Д", созданные в рамках программы Н1-Л3.
Исходный двухступенчатый вариант носителя «Протон» (УР-500) стал одним из первых носителей среднетяжёлого класса, а трёхступенчатый «Протон-К» — тяжёлого.